Es war einmal im Wilden Westen: Mit dem Zug kommt ein wortkarger Revolverheld an einem gottverlassenen Viehbahnhof inmitten der Wüste an. Dort erwarten ihn bereits drei Revolvermänner, um ihn im Auftrag des Gangsters Frank zu ermorden. Doch der Fremde, den alle nur "Mundharmonika" nennen, da er, statt zu reden meist auf seinem Musikinstrument spielt, ist schneller. Er erschießt die Männer. Etwa zur gleichen Zeit bereitet der Farmer McBain mit seinen Kindern ein Fest vor, um seine Ehefrau Jill zu empfangen, die aus New Orleans anreist, um mit ihm auf der abgelegenen Farm Sweetwater zu leben. Doch die McBains werden von Frank und seinen Männern aus dem Hinterhalt ermordet. Als Jill in Sweetwater ankommt, berichtet ihr der Sheriff von dem Verbrechen, für das er den Outlaw Cheyenne und seine Bande verantwortlich macht. Dass in Wirklichkeit Frank und der Eisenbahnunternehmer Morton hinter dem Massaker stecken, erfährt die Witwe erst von dem mysteriösen Mundharmonikaspieler, der ihr gemeinsam mit Cheyenne beisteht. Dabei hat der Mann mit der Mundharmonika noch eine persönliche Rechnung mit Frank offen, die er in einem Duell begleichen will.
"Es war einmal der Westen" lautet der italienische Originaltitel von Sergio Leones Meisterwerk "Spiel mir das Lied vom Tod", das 1968 uraufgeführt wurde und zu den großen Kultfilmen der Filmgeschichte zählt. Tatsächlich ließ sich Leone für sein luxuriös ausgestattetes und opernhaft inszeniertes Westernepos von Märchen ebenso wie der klassischen Mythologie inspirieren, zitiert dabei den US-amerikanischen Western gleichermaßen wie den Italowestern, den er mit Filmen wie "Für eine Handvoll Dollar" Mitte der 60er-Jahre begründet hatte. "Spiel mir das Lied vom Tod", der seinerzeit in Deutschland von geschätzten 13 Millionen Zuschauern im Kino gesehen wurde, gilt heute Westernfans und Filmhistorikern als "Apotheose des Westerngenres", als einer der letzten großen Höhepunkte des "amerikanischsten" aller Genres. Tatsächlich entstand Leones Western-Endspiel jedoch weitgehend in Europa, wo in den italienischen Cinecittà-Studios und im spanischen Almería gedreht wurde. Lediglich fünf Szenen entstanden tatsächlich in den USA, im Monument Valley in Arizona und Utah. Aus den USA kamen allerdings die männlichen Stars des Films: Charles Bronson, der in der Rolle des schweigsamen Rächers zur Ikone wurde; Henry Fonda, der hier gegen seinen Typ besetzt ist und einen der bösartigsten Schurken der Westerngeschichte gibt, sowie der Charakterschauspieler Jason Robards, der den Banditen Cheyenne spielt. Im Zentrum des Westernmärchens steht jedoch die überragende italienische Schauspielerin Claudia Cardinale, die über alle Männer triumphiert und als Jill McBain zur "Mutter Amerikas" stilisiert wird. Dies findet sich auch in der Musik von Ennio Morricone. Der Film ist musikalisch in vier Themen unterteilt, den vier Hauptfiguren entsprechend. Dabei ist das Hauptthema nicht das berühmte, eingangs auf der Mundharmonika gespielte Leitmotiv von Charles Bronsons Figur „Mundharmonika“ (bzw. ist es im weiteren Verlauf verwoben mit dem Thema von Henry Fondas Frank), sondern das fast schon opernhaft anmutende Thema von Claudia Cardinales Jill McBain. Kurioserweise und ebenfalls mit dieser Thematik verbunden, verdankt sich der deutsche Titel einem Dialogsatz, der in der Originalfassung des Films so überhaupt nicht vorkommt. Der Originaltitel des Films (etwa: Es war einmal im Wilden Westen) verweist dagegen zusätzlich auf die epische Dimension dieses Edelwestern, auf seinen sehnsüchtig-nostalgischen Charakter: dem Abgesang auf eine Zeit, die von der Zivilisation und Moderne (in Form der Eisenbahn und des Kapitalismus) eingeholt wird und für immer verschwindet.