Im Januar 1822 wird Hoffmann wieder einmal krank. Seine diversen Magen- und Rückenbeschwerden hat er früher durch Kuraufenthalte zu lindern gewusst. Aber jetzt sind die Beschwerden so stark, dass ihm sein Arzt Dr. Meyer eine drastische Auflage macht: kein Alkohol! So empfängt er an seinem 46. Geburtstag seine engsten Freunde in der Wohnung und bewirtet sie mit den köstlichsten Weinen, ohne selbst einen Schluck zu trinken. Und es scheint zu helfen. Hoffmann glaubt sich besser zu fühlen. Doch dann setzen nach und nach Lähmungserscheinungen ein, bald kann er kaum noch Hände und Füße richtig bewegen. Sein Stiefelknecht muss ihn morgens ins Bad tragen, und seine literarischen Texte kann er nur noch, wie er sagte, "dictando" zu Papier bringen: Er diktiert sie einem jungen "Skribenten". Trotz der fünf Ärzte, die sich um ihn kümmern, wird die Lähmung immer schlimmer.

Im Mai 1822 wird der brutale medizinische Versuch unternommen, seine Lebensgeister durch ein sogenannte Brenneisen wiederzuerwecken. Eine mittelalterlich anmutende Prozedur, bei dem ihm ein zum Glühen gebrachter Eisenstab entlang des Rückenmarks in den Körper gebrannt wird. Überliefert ist die schreckliche Operation von Hoffmanns gutem Freund Julius Eduard Hitzig in seiner Biographie. Als dieser selbst eine halbe Stunde nach der Prozedur die Wohnung betritt, ruft Hoffmann ihm feixend zu: "Riechen Sie nicht noch den Bratengeruch?"

Sein unerschütterlicher Optimismus lässt ihn auch jetzt noch daran glauben, nochmal gesund zu werden. Einen Monat später, am 24. Juni 1822, ist er bis zum Hals gelähmt und teilt seinem Hausarzt erleichtert mit, dass er nun keinerlei Schmerzen mehr empfinden würde. "Nun werde ich wohl bald durch sein", ruft er. Am nächsten Morgen beginnen seine Brandwunden heftig zu bluten. Schwach bittet er seine Frau Mischa, ihm die gelähmten Hände ineinandergefaltet auf die Brust zu legen. Dann will er seinen letzten Text weiterdiktieren. Doch dazu kommt es nicht mehr. Um halb elf Uhr am 25. Juni 1822 stirbt E.T.A. Hoffmann in seiner Wohnung am Gendarmenmarkt. Er wurde nur 46 Jahre alt.